Nitrosamine im Fokus – regulatorische Anforderungen sicher erfüllen

Nitrosamine im Fokus – regulatorische Anforderungen sicher erfüllen

Was sind Nitrosamine – und warum sind sie relevant?

Nitrosamine sind genotoxische und kanzerogene Substanzen, die unter bestimmten Bedingungen aus sekundären oder tertiären Aminen in Gegenwart nitrosierender Agenzien entstehen können – darunter salpetrige Säure und deren Salze, Nitrite sowie Stickstoffoxide. Wie wahrscheinlich und wie ausgeprägt diese Reaktion abläuft, hängt neben der Konzentration der Ausgangsstoffe maßgeblich von pH-Wert, Temperatur und Einwirkungszeit ab. Relevanz besitzen Nitrosamine aber nicht nur als Reaktionsprodukte: Sie können auch als Verunreinigungen direkt in pharmazeutischen Wirkstoffen (API), Hilfsstoffen und Primärpackmitteln vorliegen.

Was die EMA fordert

Ausgelöst durch den Fund von Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartanen hat die EMA weitreichende Anforderungen eingeführt: Zulassungsinhaber chemisch-synthetischer Arzneimittel und alle Antragsteller von Neuzulassungen sind seither verpflichtet, ihre Produkte systematisch auf ein mögliches Nitrosaminrisiko zu prüfen und bei einem positiven Befund gezielte Analysen durchzuführen.

Mit dem Ende des „Call for Review“ für chemisch definierte Arzneimittel und Biologika im Jahr 2021 ist das Thema nicht abgeschlossen. Zulassungsinhaber und Antragsteller aller Humanarzneimittel sind dauerhaft verpflichtet, das Vorhandensein von Nitrosaminen zu kontrollieren und auf ein Minimum zu reduzieren – unabhängig von Vermarktungsstatus oder Produktart.

Grenzwerte für API-spezifische Nitrosamine: up to date bleiben!

Für viele Wirkstoffe wurden inzwischen substanzspezifische Nitrosamine identifiziert, für die je nach Datenlage allgemeine oder spezifische Grenzwerte für die maximale Tagesaufnahme gelten. Die zugehörige Referenzliste – Appendix 1 (EMA/CHMP/42189/2026/Rev. 12) – wird regelmäßig aktualisiert: Die aktuelle Fassung vom 1. März 2026 enthält 13 neue Substanzen sowie aktualisierte AI-Werte für 8 bestehende Einträge. Neu aufgenommen wurden unter anderem N-Nitrosoadrenalin, N-Nitroso-desmethyl-cidoxepin und N-Nitroso-desmethyl-diltiazem.

Mehr als nur der Wirkstoff: der erweiterte Prüfumfang

Die Risikobewertung beschränkt sich nicht auf Wirkstoffe – sie muss ebenso Hilfsstoffe, Verpackungsmaterialien und weitere Prozessstoffe wie Extraktionslösungsmittel einschließen. Mit der im Entwurf vorliegenden ICH Q3E Guideline for Extractables and Leachables (EMA/CHMP/ICH/236669/2025) werden künftig auch Primärpackmittel und produktberührende Materialien stärker in den Fokus rücken. Wird ein Risiko identifiziert, sind analytische Nachweise erforderlich; bei Bedarf müssen geeignete Maßnahmen zur Risikominimierung definiert werden.

Unterstützung durch PhytoLab

Risikobewertung

Die produktspezifische Risikobewertung umfasst die von der EMA geforderte Betrachtung aller relevanten Komponenten: Wirk- und Hilfsstoffe, Produktionsprozess sowie primäre Verpackung. Ergänzend wird durch unsere eigene Bibliothek eine umfassende Datenbankrecherche durchgeführt. Nitrosamin-Bewertungen führen wir für Ihre chemisch definierten Arzneimittel wie auch für Phytopharmaka durch.

Nitrosaminanalytik

Zur analytischen Absicherung setzen wir eine hochempfindliche und selektive LC‑MS/MS-Methode zur Bestimmung der in der Ph. Eur. Monographie 2.5.42. “N-nitrosamines in active substances and medicinal products” geforderten sowie weiterer als kanzerogen eingestufter Nitrosamine gemäß der EFSA-Opinion “Risk assessment of N-nitrosamines in food” (EFSA Journal 2023;21(3):7884) ein. Die Bestimmung API-spezifischer Nitrosamine bieten wir Ihnen auf Anfrage an.